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紅外儀分析技術在藥品快速分析系統介紹三大重點

點擊:   作者:天友利標準光源有限公司      發布日期:2014-07-08
1、兩步識別保證鑒別模型的準確性提高鑒別模型的正確率是建立紅外鑒別模型的核心。在建模過程中,我們遇到兩類問題:第一類問題,模型的分辨能力不夠,使對一些紅外譜圖差異較小的物質不能被正確識別。如注射用阿莫西林鈉與注射用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀(5:1)制劑,在
 1、兩步識別保證鑒別模型的準確性
提高鑒別模型的正確率是建立紅外鑒別模型的核心。在建模過程中,我們遇到兩類問題:第一類問題,模型的分辨能力不夠,使對一些紅外譜圖差異較小的物質不能被正確識別。如注射用阿莫西林鈉與注射用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀(5:1)制劑,在全譜(4000~12000cm-¹)范圍內比較,二者的紅外光說非常相似,采用全譜識別時,二者不能相互識別;但利用局部特征譜段(如4100~4800cm-¹)識別,二者的差異顯現。
第二類問題,閾值無法彼此兼顧,使得一些原本具有差異的紅外圖譜錯誤識別。如對羅紅霉素片的鑒別,由于國內18家生產企業的工藝、處方不同,使得在大環內酯抗生素(包括紅霉素、琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、麥白霉素、吉他霉素、、乙酰吉他霉素)片劑鑒別模型中,羅紅霉素片的鑒別閾值(0.72)偏大;導致在驗證中300張維生素C片的紅外光譜(維生素C片平均光譜與羅紅霉素片平均光譜間的距離為0.68)有281張被錯誤的識別為羅紅霉素片。
  為解決上述問題,我們確定了以下建模思路:(1)結構相近的同系物藥物放在一組進行識別,如對抗感染藥物,按其化學結構分為頭孢菌素類、青霉素類、大環內酯類、氨基糖苷類等,再根據其制劑(粉針劑、膠襄劑、片劑)的形式,分別建立鑒別型。(2)采用兩步鑒別的方案。第一步識別模型,利用同第物藥物紅外圖譜的差異(必要時利用相對較窄的特征譜段),主要解決模型中同系物之間的相互識別問題;第二步確證模型,利用較寬的說段,解決可能與模型外品種的混淆問題,提高鑒別模型的準確性。
2、閾值調整保證鑒別模型的穩健性
建立定性模型時,我們以樣品光譜與該品種平均光譜的距離(Hit)表征光譜的差異,并以Hit值為指標進行聚類分析,進而實現對樣呂的識別。常用的距離表示方法有歐氏距離法和馬氏距離法。歐氏距離法計算距離時,只能給出樣品與平均光譜的吻合程度,即相對距離,不能反映一類樣品的分布情況;而馬氏距離法在計算距離時,根據樣品的分布情況在不同方向上給出不同的權重。在二維坐標上中,由歐氏距離法劃定的邊界圓形,而由馬氏距離法劃定的邊界通常為橢圓形。只有當樣品在平均光譜周圍呈完全隨機分布時,歐氏的距離法與馬氏距離法劃定的邊界才相生合。我們在特定矢量空間中,對Hit值的分布規律進行了探討,證明Hit值的分布基本呈正態分布;不同工藝的相同產品的NIR圖譜的差異越大,其分布越寬。如在注射B-內酰按類抗生素鑒別模型中,15個企業33批注射用頭孢哌酮鈉,594張圖譜的Hit值呈下態分布;而在大環內酯類抗生素片劑鑒別模型中,300張紅霉素片的圖譜的Hit值雖然偏態分布,但可作為正態分布處理。由于Hit值的分布基本呈正態分布,理論上90%的樣品的Hit值應分布在MD+1.65Sdeu(MD 為樣品光譜距離平均光譜的平均距離,Sdeu為其標準偏差)范圍內,95%的樣品的Hit值應分布在MD+2Sdeu范圍內,99%的樣品的Hit值應分布在MD+3Sdeu范圍內。因此實驗中可根據統計規律對閾值進行調整,保證模型至少對95%的樣品能夠識別。
  對于多企業不同工藝生產品種,由于收集到的樣品可能不均衡,使得樣本的各種差異的權重不同。如39批注射用頭孢唑林鈉,在建模譜段進行聚類分析,所有樣品可以分為6組,第1組包括15批,第2組包括8批,第3級包括1批,第4級包括3批,第5組包括9批,第6組包括3批,籌備組組樣品的物理特性(結晶度、粒度)不同。如果用全部樣呂求其每一亞類的平均光譜,再利用求得的平均光譜構建該樣品的平均光譜,以調整收集樣本不均勻所造成的平均光譜的偏差。對注射用頭孢唑林鈉樣品,比較兩種方法構建的平均光譜的差異:由所有樣品Hit值的概率密度分布圖可見,平均光譜調整后樣本更趨于正態分布,且Hit值的標準偏差變小,即樣品的分布更為均勻。
3、已建立的模型
從2004年12月至今,我們已經建成了各種定性模型約150個,可對約300余種藥物進行鑒別。涉及抗感染藥物(抗生素)、消化系統藥物、心血管藥物、呼吸系統藥物等常用基本藥物。并已經完成了建立通用性定量模型的可行性探討,建立了10余種定量模型。26種頭孢菌素粉針劑定性模型的結構。
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